小小玻璃珠助力高通量反应条件筛选

   本文来自微信公众号:X-MOLNews

   无论是做全合成,还是做方法学,“筛条件”恐怕是永远要面对的问题。估计每个有机合成从业人员都曾“痴心妄想”过:如果能有机器人替我把条件筛出来那该多好。尤其对于做方法学的朋友来说,项目初期的筛条件往往都是毫克-微克级别的小量反应,毕竟催化剂、配体也是钱啊。对于这么小的反应规模,催化剂的用量接近纳摩尔,如果不能精确称量,那方法学的开发又无从谈起了。前不久,艾伯维(AbbVie)公司的研究人员Ying Wang等在Angew. Chem. Int. Ed. 发表了一篇文章,解决的就是在微量反应规模下的高通量反应条件筛选问题。

   再回想一下标题,大家就知道解决方案的关键就是“玻璃珠(glass beads)”。作者借鉴了药物制剂工艺中的干粉包被技术(dry powder coating technique),固体化学试剂和玻璃珠通过范德华作用吸附在一起,得到了包裹试剂的玻璃珠,作者称其为“ChemBeads”(本君姑且译为“化学微珠”)。这些化学微珠具有很好的化学稳定性,携带试剂的重量可比较准确地控制,与预期试剂重量的误差通常可控制在5%之内。化学微珠可携带多种试剂,那些对空气或水分敏感的化学试剂也能被制备成微珠,微珠上的试剂包被层在加样等操作过程中基本不受影响,并且化学微珠的可保持稳定长达18个月而没有明显变化。这些优势无疑扩大了化学微珠的使用范围。

  

   化学微珠及其制备过程。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

   制备好的化学微珠装到下面这个瓶子里,可以在全自动高通量化学合成工作站Chemspeed上实现定量加料。

  

   图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

   当然,买得起全自动高通量化学合成工作站的土豪毕竟是少数。更多的同学还是要一勺一勺地称。除了上述“高配”装置外,作者利用3D打印技术做了各种规格的药勺,算是面对普通人的“低配”了。

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   图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

   称量好化学微珠之后,将其放入全自动高通量化学合成工作站就可以进行实验啦。当然,如果没有全自动设备,用化学微珠全部自己动手开平行反应也不是不可以。

  

  

  

   图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

   作者以常用的Suzuki偶联为模板反应对55个反应条件进行了筛选,得到了两个最优反应条件。

  

   图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

   作者还对C-N成键反应条件进行了筛选,结果如下图所示。

  

   图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

   在此基础上,作者还尝试了把多种固体试剂预先包被在一个玻璃珠上进行如下反应的条件筛选,也得到了不错的结果,反应规模仅有0.5 μg。

  

   图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

   这篇文章的特色就是把精确微量反应与全自动高通量合成相结合。作者通过干粉包被技术将微量的固体试剂与玻璃珠吸附制备出化学微珠,这就使得微量固体试剂的重量和体积得到了规律性放大。将化学微珠应用于全自动高通量合成设备,完美解决了大设备做小反应的问题(反应规模居然能小到0.5 μg)。有了这套装置,就能在更短的时间内,消耗更少的试剂,进行更快的条件优化。

   这套东西好是好,也不是完美到无懈可击。本君就觉得还有个致命弱点需要改进,光有一堆化学微珠是上不了“高通量”的,要配套使用的全自动高通量化学合成工作站实在太“贵”啦!

   原文

   High-Throughput Reaction Screening with Nanomoles of Solid Reagents Coated on Glass Beads

   Noah P. Tu, Amanda W. Dombrowski, Gashaw M. Goshu, Anil Vasudevan, Stevan W. Djuric, Ying Wang

   Angew. Chem. Int. Ed.,2019,58, 7987-7991, DOI: 10.1002/anie.201900536

   (本文由乐只君子供稿)